干细胞与驻留免疫细胞，奏起再生之美

在维持组织完整性和再生修复方面，干细胞起着关键职责，而驻留免疫细胞作为干细胞微环境中关键组成部分，显著影响干细胞行为，互相配合，奏起再生之美。.

撰文：挑食的喵

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在生物体内，维持组织更新的是自我更新的组织干细胞。组织干细胞可产生寿命较短的祖细胞，负责平衡人体细胞的增殖和分化，以维持组织增生和萎缩之间的平衡。例如：肠道细胞每7天更新一次，而皮肤的表皮细胞是每1个月更新一次。

不同组织细胞的更新周期不同，血液、表皮和肠道是永恒的；在大脑和肌肉中是有限的；在毛囊和哺乳乳腺中是周期性的。当组织受损时，即使是经常静息状态的干细胞也可以激活起来。同样，炎症和感染超越了正常的稳态，也会动员起来。

在维持组织完整性和再生修复方面，干细胞起着关键职责，而驻留免疫细胞作为干细胞微环境中关键组成部分，显著影响干细胞行为，互相配合，奏起再生之美。

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免疫细胞调节干细胞行为

大量免疫细胞驻留在组织中，对器官稳态起着至关重要的作用。在组织损伤修复中，免疫细胞和干细胞相互作用，参与维持干细胞的稳态。在正常生理条件下，可以有效调节干细胞主要是两种组织驻留的免疫细胞——巨噬细胞和调节性T细胞。

▉巨噬细胞

巨噬细胞存在所有组织中，表现出显著的功能多样性。巨噬细胞因其吞噬死亡和凋亡细胞的能力而被称为专业吞噬细胞，是第一批能够调节干细胞的免疫细胞类型。

1.巨噬细胞与造血干细胞

在骨髓，巨噬细胞维持造血干细胞滞留。CD169+组织驻留巨噬细胞通过间充质干细胞（MSCs）增强CXCL12的表达，限制造血干细胞进入血液。

除了对造血干细胞的影响外，CD169+巨噬细胞在骨髓中也支持造血干细胞后代的扩增，特别是发育为红细胞的红祖细胞。通过由红祖细胞组成的“红母细胞岛”，通过多个受体-配体相互作用连接到中央巨噬细胞。这些有趣的结构充当红细胞生成的种子，当微小的龛（micro-niches）因CD169+巨噬细胞耗竭时，造血应激的恢复受到阻碍。虽然巨噬细胞和红细胞之间的交流回路尚不清楚，但可以控制红细胞的成熟。

2.巨噬细胞与乳腺干细胞

乳腺干细胞需要组织驻留巨噬细胞的信号来实现导管形态发生，乳腺干细胞表达DLL1，激活驻留表达Notch信号通路的巨噬细胞。这种相互作用刺激巨噬细胞产生Wnt信号通路配体，进而触发乳腺干细胞增殖。

3.巨噬细胞与肠道干细胞

巨噬细胞是肠道干细胞（ISC）隐窝的关键成分。巨噬细胞负责维持肠道干细胞增殖及其分化的上皮细胞后代（包括杯状细胞、肠细胞、肠内分泌和形成肠吸附绒毛的簇状细胞）的持续生产。

4.巨噬细胞与毛囊干细胞

毛囊自然周期性包括静息和再生，产生了寿命较短的过渡放大毛囊祖细胞，从而促进毛囊的周期性再生，形成头发及其通道的上皮细胞系。皮肤驻留的巨噬细胞提供了毛囊干细胞的激活信号。在从静息期到再生期的过程中，巨噬细胞聚集在卵泡周围。有趣的是，当这些小叶周围巨噬细胞死亡时，它们释放Wnt-b和Wnt-a，以促进毛囊干细胞的激活。

▉调节性T细胞

调节性T细胞（Treg）也会表现出功能异质性和可塑性，以适应不同生理状态。因为干细胞龛（stemcellniche）周边缺乏炎症细胞，一度怀疑免疫缺陷部位可能是Treg的住所。在没有Treg的情况下，造血干细胞的数量较少，对氧化应激的敏感性增加。干细胞和组织驻留Treg之间可能存在通信网络。

Treg细胞保持肠道中LGR5+肠道干细胞的完整性。当Treg耗尽，肠道干细胞数量的明显减少。在皮肤中，组织驻留Treg细胞位于毛囊干细胞附近，调节毛发的更新循环。

▉其他驻留免疫细胞

干细胞还和其他驻留免疫细胞（包括DC细胞、NK细胞、效应T细胞和记忆T细胞，先天淋巴样细胞，中性粒细胞）可以相互作用。它们调节造血干细胞龛，并对造血干细胞的保留和再生产生影响。

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干细胞参与免疫反应

当组织屏障被破坏时，干细胞必须尽快修复损伤以限制病原体侵入。损伤敏感的干细胞可能会发出紧急呼叫，招募免疫细胞，聚焦到伤口部位，并级联放大再生反应。

机体通过炎症反应保护自己，其招募的免疫细胞主要包括Th17细胞，Th1细胞，Th2细胞。Th17反应引起中性粒细胞的募集和细胞外病原体的清除；Th1反应激活巨噬细胞以应对细胞内病原体；Th2反应对蠕虫清除至关重要。在特定环境中，干细胞调控其行为，增强组织完整性，调节机体免疫防御。寄生虫感染，导致Th2分泌的IL-13富集，这向肠道干细胞发出信号，以驱动簇细胞和杯状细胞的分化，进而分泌粘液以辅助寄生虫的排出，并起到增强Th2反应的作用。

此外，在积极反应过程中，效应细胞定位于干细胞附近，形成“炎症微环境”，并指导干细胞的行为。因此，肠道干细胞表达多种炎症介质的受体，使它们能够适应其特定的炎症环境。

▉慢性炎症

干细胞如何从炎症状态恢复正常？不是很清楚。缺乏组织干细胞的情况下，免疫细胞会诱发自身免疫性疾病（比如银屑病、特应性皮炎、哮喘、鼻窦炎和炎症性肠病）。在慢性炎症状态下，长时间的干细胞失调会导致屏障和抗菌功能的缺陷，这反过来又会导致微生物渗透，并进一步增强炎症反应。随着年龄增长，机体组织功能下降，通常表现为促炎因子水平升高、全身炎症和伤口愈合受损。在炎性疾病和与退行性功能障碍之间显著相似。在这些情况下，促炎因子的积累总是导致组织畸形和功能下降。

因此，逆转衰老的关键是，不仅刺激内源性组织干细胞自我更新，而且还针对慢性炎症的治疗。

▉免疫豁免

为了保护干细胞池，生物体进化出一些策略。其中，包括抗炎因子过度分泌，还有增强免疫抑制分子的表达。例如，骨髓里Treg细胞在造血干细胞附近产生免疫抑制细胞因子白介素-10（IL-10），以限制干细胞龛（stemcellniche）的炎症应激。

机体的上皮组织，也有保护自身干细胞的方法。毛囊干细胞龛，是免疫豁免的场所，表达低水平的免疫应激分子和Treg细胞。在这种炎症环境中，免疫信号也可以是保护性的。消除对稳态生态位信号（如Wnt）的要求，通过混合炎症信号来指导其行为，可能代表干细胞适应炎症应激，保持组织完整性。

干细胞的免疫豁免特权与其活跃水平有关。肠道、卵巢和乳腺等组织里的循环干细胞，表达MHC-I等。如果干细胞发生变异，显示为表面新抗原与MHC-I复合物，可被杀伤性T细胞（CTL）从组织中迅速清除。这一特征可作为增生和肿瘤形成的检查。相比之下，静止的干细胞（如毛囊和肌肉里的干细胞），能够长期处于免疫监视之下，并维持组织的长期产生。干细胞可以通过内在和外在途径维持免疫豁免，对干细胞克隆选择和组织适应度有着深远的影响。

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干细胞的先天感知能力

干细胞除了招募免疫细胞，自身也可避开不良环境的影响，比如病原体的入侵。干细胞表面表达模式识别受体（PAMPs和DAMPs），在病毒刺激下，会上调抗病毒干扰素刺激基因，对抗病毒。

神经干细胞表达Toll样受体（TLRs），通过配体阵列感知微生物和损伤信号。某些神经发育障碍与早期病原体暴露有关，这表明神经祖细胞上不适当的TLRs激活，可能会产生致病后果。