强化化疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是新诊断急性髓系白血病（AML）患者的标准治疗方法，但在老年患者中，治疗相关并发症的发生率较高且预后较差。而低强度治疗（如去甲基化药物[HMA]）产生的缓解率不高（约18%-20%），患者的中位生存期为9-10个月。
VIALE-A研究结果显示，阿扎胞苷联合维奈克拉提高了老年或unfit患者的缓解率和总生存期（OS）。VIALE-C研究结果证明，维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）改善了新诊断unfitAML患者的完全缓解（CR）/血液学不完全恢复的CR（CRi）率和OS。其他的核苷类似物联合方案，如氟达拉滨或克拉屈滨（CLAD）联合阿糖胞苷，可提高细胞内三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）的浓度，从而产生协同抗白血病活性。基于此，研究者进行了一项II期研究，评估维奈克拉+CLAD+LDAC与维奈克拉+阿扎胞苷交替治疗新诊断AML老年患者的疗效和安全性。
研究方法
研究纳入患者标准：（1）年龄≥60岁或＜60岁且不适合强化治疗；（2）诊断为AML；（3）既往未接受抗白血病治疗；（4）体能状态和器官功能良好。另外研究允许使用羟基脲、阿扎胞苷、地西他滨、全反式维甲酸或总剂量不超过2g的阿糖胞苷进行细胞减灭治疗。
疗程1为诱导治疗，为期28天，患者在第1-5天静脉输注CLAD（5mg/m2，输注时间1-2小时），每天1次；在第1-10天皮下注射LDAC（20mg），每天2次（LDAC在CLAD输注后大约3-6小时开始应用）。在第1-21天按指定剂量口服维奈克拉，每天1次，之后剂量调整为400mg，每天1次。若同时使用CYP3A抑制剂，则对维奈克拉剂量进行阶段性调整，推荐维奈克拉调整剂量见图1。
疗程1后未达到CR/CRi的患者可继续第2个诱导疗程。若疗程1后患者达到CR/CRi，则后续进行巩固治疗。巩固疗程2为期28天，第1-3天静脉输注CLAD（5mg/m2），每天1次；第1-10天皮下注射LDAC，每天2次；口服维奈克拉（400mg），每天1次。巩固疗程3和4为期28天，在第1-7天静脉或皮下输注阿扎胞苷（75mg/m2）。从疗程2开始，根据微小残留病（MRD）和耐受性调整维奈克拉治疗持续时间。2个疗程维奈克拉+CLAD+LDAC和2个疗程维奈克拉+阿扎胞苷交替进行，最多进行18个疗程。研究设计详见图1。
图1
WBC＞20x109/L的患者在开始治疗前先进行细胞减灭治疗。符合条件的患者在首次缓解时接受allo-HSCT。直到患者出现疾病进展、不可耐受的毒性或因医生/患者决定而停止研究。
本研究的主要终点为接受维奈克拉+CLAD+LDAC与维奈克拉+阿扎胞苷交替治疗的患者的复合完全缓解（CRc）率（CR+CRi）。次要终点为患者的总缓解率（ORR：CR+CRi+部分缓解[PR]）、OS、无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）以及该方案的安全性和耐受性。将DFS定义为仅在有反应的患者中，从反应开始到因任何原因出现疾病复发或死亡的时间，将EFS定义为从研究登记开始到无反应、疾病复发或任何原因导致死亡的时间（均以先出现者为准）。根据美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准4.0》对不良事件（AE）进行评估。
研究结果
2018年11月26日至2021年2月25日期间，60例患者接受治疗，中位年龄为68岁（范围，57-84岁），本研究中患者接受治疗的中位疗程数为3（范围，1-18；IQR，2-5）。56例可评估患者中19例（34%，表1）在首次缓解时进行allo-HSCT治疗，达到首次缓解的中位疗程数为2（IQR，2-3）。未接受allo-HSCT的37例（66%）有反应患者的中位疗程数为4（范围，1-18；IQR，2-8）。
表1
在接受治疗的60例患者中，最常见的突变为NPM1（21例，33%）、DNMT3A（20例，32%）、TET2（18例，30%）。（图2）
图2
患者的CRc率为93%（56/60；95%CI，83-98），其中48例达到CR（80%），8例达到CRi（13%）。ELN分层预后不良患者的CRc率为93%（27/29），细胞遗传学预后不良或复杂细胞遗传学患者的CRc率为89%（8/9），继发性AML（sAML）患者的CRc率为93%（13/14），≥70岁患者的CRc率为91%（20/22），≥75岁患者的CRc率为83%（10/12），混合谱系白血病（MLL）基因重排患者的CRc率为60%（3/5），FLT3突变患者的CRc率为88%（7/8），TP53突变组为100%（4/4）（表2）。
表2
所有患者的中位随访时间为22.1个月，中位OS尚未达到（95%CI，25.4个月-不可评估[NE]）。预估12个月和24个月的OS率分别为72.9%和63.5%（图3A）。56例有反应患者中19例（34%）接受allo-HSCT。中位DFS尚未达到（95%CI，19.6个月-NE）。预估12个月和24个月DFS率分别为71.0%和60.5%（图3B）。中位EFS尚未达到（95%CI，18.5个月-NE），预估12个月和24个月EFS率分别为68.0%和55.9%。
图3
在探索性分析中，预后良好患者的DFS率为100%，24个月OS率为92.9%，预后中等和预后不良患者的24个月OS率分别为64.7%和48.6%（图4A和4B）。MRD阴性状态与良好的DFS和OS相关。MRD阳性患者的中位DFS为5.9个月，MRD阴性患者的中位DFS尚未达到（危险比[HR]4.56；95%CI，1.64-12.7；P=0.004；图4C）。MRD阳性患者的24个月OS率为45%，MRD阴性患者的24个月OS率为80%（；95%CI，1.29-12.2；P=0.016；图4D）。
图4
最常见的3/4级不良事件（AE）为发热性中性粒细胞减少症（n=33，55%）、肺炎（n=14；23%）、心房颤动（n=2；3%）和过敏反应（n=2；3%）。需要注意，患者在应用维奈克拉之前接受了细胞减灭治疗，将白细胞减少至20x109/L以下，1例患者出现4级肿瘤溶解综合征。患者的早期死亡率较低，1例（2%）患者在4周内死亡（第12天死于肺炎），3例（7%）患者在4-8周间死亡（2例死于活动性进行性白血病，1例死于感染）。
研究结论
研究结果显示，维奈克拉+CLAD+LDAC与维奈克拉+阿扎胞苷交替使用是一种安全可行、耐受性良好的方案，适用于新诊断AML老年或unfit患者，患者的OS和DFS良好。需进一步研究不适合强化化疗的年轻患者的非蒽环类药物治疗方案，并与标准一线治疗进行比较。
参考文献：
KadiaTM,RevillePK,WangX,AlternatingWith5-A::10.1200/
编辑：siqili
审校：Mia
排版：siqili
执行：Quinta
