套细胞淋巴瘤（MCL）是一种恶性血液肿瘤，其特点为反复发生的影响细胞周期、DNA损伤和细胞通路的基因改变。布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）的B细胞受体信号传导和Bcl-2的微环境调节是MCL的关键发病机制，BTK和Bcl-2也被视为MCL的潜在治疗靶点。新诊断MCL患者通常接受免疫化疗和利妥昔单抗维持治疗，部分年轻患者会接受自体干细胞移植作为巩固治疗。但是大部分MCL患者治疗后会出现复发，并且随着挽救治疗的进行，疾病缓解时间持续缩短。
伊布替尼是一款first-in-class的BTK抑制剂，治疗MCL的总体缓解率达到68%，目前已获批用于治疗复发MCL。但是MCL患者容易对伊布替尼产生耐药，伊布替尼治疗MCL的2年CR率仅为23%，2年PFS率和OS率仅为31%和47%。维奈克拉是一款Bcl-2抑制剂，作为单药疗法在MCL中也展现出一定疗效，但MCL患者对维奈克拉同样容易产生耐药。目前伊布替尼联合维奈克拉的双重靶向疗法已在复发性MCL中展现出可观的疗效。
对原代MCL细胞开展的临床前研究显示，II型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗可以减弱肿瘤微环境影响导致的维奈克拉耐药。此外，奥妥珠单抗在慢性淋巴细胞白血病中展现出了较好的疗效，为伊布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉联合治疗MCL提供了理论基础。OAsIs研究探索了伊布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉联合治疗MCL的最大耐受剂量（MTD），同时对该联合方案在MCL患者中的耐受性、安全性和疗效进行了评估。现将该研究的主要结果整理如下，供广大读者参考。
研究方法
OAsIs研究是一项前瞻性、开放标签、多中心I/II期研究，旨在评估伊布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉联合治疗MCL的安全性、耐受性和疗效。该研究纳入了≥18岁的复发MCL患者（队列A和队列B）以及新诊断的MCL患者（队列C）。由于该研究首次使用奥妥珠单抗联合伊布替尼治疗MCL，队列A中的9例复发MCL患者首先接受了固定剂量的伊布替尼（560mg/天直至疾病进展）联合奥妥珠单抗（1gIV，第1个周期的第1、8、15天；第2-6个周期的第1天；至第24个周期每2个月1次）治疗。队列A治疗完成后，队列B中的复发MCL患者将接受固定剂量的奥妥珠单抗（1gIV，第1个周期的第1、8、15天；第1b-8个周期的第1天；至第23个周期每2个月1次）、伊布替尼（560mg/天直至疾病进展）和剂量递增的维奈克拉治疗，以确定伊布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉联合方案的MTD。队列B中维奈克拉使用3种预定剂量：400mg/天、600mg/天和800mg/天。队列C纳入先前未接受过治疗的新诊断MCL患者，治疗方案与队列B相同，其中维奈克拉的剂量采用数据和安全监察委员会（DSMC）的推荐剂量。队列A研究的第1个周期和队列B、C研究的第2个周期中对剂量限制毒性（DLT）进行评估。
为预防肿瘤溶解综合征（TLS），研究中对治疗方案进行了修改，增加了维奈克拉剂量递增的1b周期。1b周期中维奈克拉的给药方案如下：第1周20mg/天；第2周50mg/天；第3周50mg/天；第4周100mg/天。第2个周期开始，维奈克拉剂量逐步提升为第1周400mg/天；第2周400、600、800mg/天。
研究的主要终点为发生不可接受的毒性，定义为在队列A治疗的第1个周期和队列B、C治疗的第2个周期出现不良事件（AE）或和疾病进展、并发疾病、伴随用药无关的异常实验室数值。不良事件需为持续≥10天的4级血液学毒性事件（除淋巴细胞减少症）、持续＞10天或导致治疗推迟＞2周的≥3级非血液学毒性事件。
研究结果
研究自2015年10月14日至2018年5月29日纳入48例患者，患者的基线特征情况如下图。
由于在队列A（n=9）的研究中未观察到DLT，队列B的研究随后开展。前6例接受伊布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉联合方案治疗的患者（3例患者接受400mg/天维奈克拉，3例患者接受600mg/天维奈克拉）未出现DLT。前3例接受800mg/天维奈克拉治疗的患者中，1例患者在治疗的第1个周期出现3级中性粒细胞减少症。在DSMC建议下，后续3例患者入组接受800mg/天的维奈克拉治疗，未出现DLT。DSMC最终建议的维奈克拉剂量为400mg/天。队列C（n=15）的研究随后开展，另有12例患者随后纳入队列B。队列B共纳入24例复发MCL患者，其中15例患者接受了400mg/天剂量的维奈克拉治疗。
所有队列均未报告DLT，治疗第1-6个周期最常见的AE和严重AE（SAE）情况如下图。队列A中8例（89%）患者、队列B中18例（75%）患者、队列C中8例（53%）患者出现≥3级AE。所有队列中最常见的3-4级AE为血小板减少症和中性粒细胞减少症。3-4级血小板减少症和3级中性粒细胞减少症仅出现在复发MCL患者中。队列A的2例患者和队列B的2例患者在治疗的第1-6个周期接受了输血，队列A的1例患者和队列B的5例患者接受了血小板输注。1例患者（队列B，第5个周期）出现3级房颤。1例患者（队列A，第1个周期）出现3级TLS，1例患者（队列C，第1个周期）出现1级TLS。队列A中3例患者、队列B中的8例患者、队列C中的2例患者未完成计划治疗。队列A中的3例患者（2例中性粒细胞减少症，1例慢性移植物抗宿主病[cGVHD]）、队列B中的5例患者（1例血小板减少症、心悸房颤，2例腹泻，2例中性粒细胞减少症）和队列C中的2例患者（1例皮疹，1例丙氨酸转氨酶增高）停用或降低伊布替尼剂量。队列B中4例患者因中性粒细胞减少症暂时停用或降低维奈克拉剂量。
3例患者在第6个周期治疗完成后因AE停止治疗。队列B中1例患者因3级血小板减少症和中性粒细胞减少症在治疗第18个周期停止治疗；队列C中1例患者因急性周围神经病在治疗第9个周期停止治疗，该患者在治疗第6个周期结束后和治疗停止后6个月仍处于CR状态；1例接受了同种异体移植的患者由于cGVHD导致伊布替尼停药而停止治疗，该患者入组时已存在1级cGVHD，并在治疗第1个周期后进展为3级，此时该患者仅接受伊布替尼和奥妥珠单抗治疗。该患者停用伊布替尼后，cGVHD降至1级，但重新启用伊布替尼后cGVHD恢复为3级。队列B中2例患者出现房颤，分别出现在治疗的第10个周期（2级）和第12个周期（1级），2例患者目前仍在接受治疗。
队列A的9例患者中，7例患者在6个周期的治疗后达到CR。6例患者完成了24个周期的治疗，3例患者停止治疗（1例患者出现疾病进展；1例患者出现cGVHD；1例患者接受同种异体移植）。中位随访45个月（范围：39-49个月）时，队列A患者的1年、2年PFS和OS均为89%（95%CI：70.6%-100.0%），中位缓解持续时间未达到。
队列B的24例患者中，20例（84%）患者在2个周期的治疗后达到缓解，其中9例患者达到CR/CRu。6个周期的治疗后16例（67%）患者达到CR/CRu。4例患者出现疾病进展。最近一次随访中，3例患者完成所有治疗，9例患者仍在接受治疗，12例患者中止治疗。中止治疗的原因为疾病进展（7例）、研究者建议中止治疗（3例，均接受同种异体移植）、AE（3级血小板减少症和3级中性粒细胞减少症）和研究无关的实体瘤治疗（入组时已存在）。中位随访17个月（范围：10-35个月）时，队列B患者的1年PFS率为74.5%（95%CI：58.8%-94.5%），1年OS率为87.5%(95%CI：75.2%-100.0%），中位缓解持续时间未达到。
队列C的15例患者中，1例患者在治疗的第4个周期出现疾病进展，剩余14例患者在治疗后达到疾病缓解。中位随访14个月（范围：5-19个月）时，队列C患者的1年PFS率和OS率分别为93.3%和100%（95%CI：81.5%-100%），中位缓解持续时间未达到（如下图）。
研究结论
伊布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉的联合方案在复发和新诊断MCL患者中安全性和耐受性良好，具有较高的缓解率。
参考文献
StevenLeGouill,FranckMorschhauser,DavidChiron,KrimoBouabdallah,,obinutuzumab,andvenetoclaxinrelapsedanduntreatedpatientswithmantlecelllymphoma:aphase1/2(2021)137(7):877–887.
