脑胶质瘤，特别是其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤对放化疗不敏感，始终是胶质瘤治疗中面临的巨大难题。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士/张伟教授团队日前首次发现胶质瘤干细胞重要标志物ALDH1A3表达阳性的胶质母细胞瘤放化疗抵抗的机制，并发现一种能够影响这种机制，增强胶质母细胞瘤对放化疗敏感性的小分子抑制剂。
这一成果8月6日发表在国际生物学顶尖杂志《细胞》（Cell）的姊妹刊《细胞代谢》（CellMetabolism）上。
图：研究假设与机制示意图（图源自CellMetabolism）
研发团队负责人、北京天坛医院神经外科学中心副主任张伟介绍，Warburg效应，即在氧气充足的条件下，糖酵解通路异常激活是胶质母细胞瘤的重要代谢特征，然而该效应如何影响胶质母细胞瘤的临床治疗以及该过程的分子调控机制尚不明确。研究团队基于中国人群脑胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库证实，胶质瘤干细胞重要标志物ALDH1A3表达阳性是导致胶质母细胞瘤对常规放化疗均不敏感的重要原因，并通过胶质瘤干细胞数据库及代谢组学分析，首次证实ALDH1A3通过与糖酵解限速酶PKM2互作，激活糖酵解通路并介导肿瘤细胞内乳酸堆积的分子机制。这一发现阐明了胶质母细胞瘤Warburg效应的调控机制，并且证实ALDH1A3通过异常激活糖酵解通路介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗。
团队进一步研究发现，ALDH1A3介导的肿瘤细胞内乳酸堆积，主要通过DNA损伤修复相关蛋白XRCC1K247位点的乳酰化修饰，促进胶质母细胞瘤的DNA损伤修复功能，最终导致胶质母细胞瘤对放化疗的抵抗。研究团队研发了XRCC1K247位点乳酰化修饰的兔源特异性抗体，可以作为临床检测工具，用于检测临床样本中XRCC1的乳酰化修饰水平。
根据研究成果，江涛院士/张伟教授团队通过小分子化合物高通量筛选平台，成功筛选出靶向PKM2激活位点的小分子抑制剂——D34-919，并利用胶质瘤干细胞系、小鼠原位成瘤模型以及胶质瘤类器官模型证实D34-919小分子药物可以有效阻断ALDH1A3与PKM2互作，降低肿瘤细胞内乳酸浓度及XRCC1乳酰化修饰水平，从而抑制DNA修复功能，提高胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。在动物模型中，该药物还表现出较高的血脑屏障通过率及良好的安全性，已申报国家发明专利4项，PCT专利1项。
张伟表示，这一成果在提高胶质母细胞瘤对DNA损伤诱导疗法的敏感性方面具有令人期待的潜力，有望转化成为胶质母细胞瘤患者全新靶向药物，为ALDH1A3表达阳性的患者找到新的治疗道路。
这篇题为“Glycometabolicreprogramming-mediatedXRCC1lactylationconferstherapeuticresistanceinhighALDH1A3-expressingglioblastomas”的研究论文由首都医科大学附属北京天坛医院主治医师李冠璋与博士研究生王地为共同第一作者，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士与张伟教授（末位通讯）为共同通讯作者。
该研究得到了国家自然科学基金（82192894、82072768、82202896），内地与香港联合资助计划（2019YFE0109400），以及青年北京学者计划、北京高校卓越青年科学家计划和北京市医管中心“登峰”人才计划的支持。
声音：
北京天坛医院科技处处长王昊：
党的十八大以来，医学科技创新、解决医学技术“卡脖子”问题逐步提升到卫生健康事业的核心位置。大型公立医院作为创新主体的意义日益凸现，必须担当作为，增强创新驱动力，履行国家责任和使命。江涛院士/张伟教授团队基于天坛医院丰富的临床队列和先进实验平台，勇于攻坚克难，最终取得重要突破，具有一定示范意义。未来医院将积极利用成熟的成果转化平台将前沿科研成果转化为创新诊疗技术，以影响人民健康的难题和“卡脖子”问题为导向，迎难而上，努力交出“天坛答卷”。
北京市神经外科研究所科技处处长李艺影：
江涛院士/张伟教授团队取得的重要成果探索了临床瓶颈转化为科学问题并实现技术创新的路径，反映了北京天坛医院和北京市神经外科研究所多年来大力推动产学研用深度融合、构建神经系统肿瘤靶向药物与细胞治疗北京市工程研究中心等措施取得的成效。未来，该中心将继续完善神经系统肿瘤靶向药物研发和分子诊断开发技术平台，进行类器官药物筛选、靶向药物研发、微环境靶点鉴定与免疫疗法、分子病理伴随诊断检测等技术攻关，取得更多国际领先的理论和技术突破。
中国工程院院士、北京天坛医院神经外科中心主任江涛：
