基因编辑是一种新兴的比较精确的能对生物体基因组特定目标基因进行修饰的一种基因工程技术。在CRISPR/Cas9基因编辑技术发明11年后，全球首个基于该工具的疗法上市。
当地时间2023年11月16日，英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）宣布授权CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exa-cel）有条件上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）。
据悉，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）也正在考虑批准Casgevy，FDA预计在12月8日做出是否批准其镰状细胞病适应症的决定，或于2024年3月30日做出是否批准其β地中海贫血适应症的决定。
该疗法由美国大型生物技术公司福泰制药（VertexPharmaceuticals，）和瑞士药企CRISPRTherapeutics（）共同研发。CRISPRTherapeutics的创始人之一是德国马克斯·普朗克病原学研究所的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（EmmanuelleCharpentier），她和美国加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳（JenniferDoudna）因在基因编辑技术方面的开创性成果而共同获得2020年的诺贝尔化学奖。
Vertex首席执行官兼总裁ReshmaKewalramani在一份声明中表示：“今天是科学和医学史上具有历史意义的一天：Casgevy在英国的授权是世界上第一个基于CRISPR的疗法的监管授权。”
据生物医药行业媒体STAT11月16道，CRISPRTherapeutics首席执行官SamarthKulkarni表示：“基因组编辑可能会在未来30-40年重新定义医学范式。Casgevy的批准代表着它的开始。”
近日，华东师范大学生命科学学院研究员吴宇轩向澎湃科技表示，Casgevy获批上市是制药史上的里程碑事件。“CRISPR技术从最初发现其在真核细胞中的应用，到开发出首个获得批准的基因编辑药物Casgevy，只用了约10年时间，其发展几乎突破了科学研究从原创基础研究到临床应用的时间界限。”
吴宇轩的研究方向之一是通过CRISPR基因编辑治疗以地中海贫血为主的血液疾病。在美国哈佛大学从事博士后研究期间，他完成了基于CRISPR且不依赖于病毒递送的血红蛋白基因治疗方法的临床前研究。回国后，他领导完成了全球首个体外CRISPR基因编辑治疗β珠蛋白完全缺失的β地中海贫血的成功案例，专注于细胞和基因疗法开发的上海邦耀生物科技有限公司正在开发这一疗法，名为BRL-101。
两项临床试验结果积极
镰状细胞病和β地中海贫血均由编码血红蛋白的基因错误引起，血红蛋白被红细胞用来将氧气输送到全身各处。
在镰状细胞病中，异常的血红蛋白使红细胞从通常的柔性圆形扭曲成坚硬的新月形，“镰状细胞病”因此而得名。这些畸形的细胞有时会堵塞血管，导致难以忍受的血管闭塞性疼痛危象，这会导致急性胸部综合征、中风、黄疸和心力衰竭等症状。在英国，镰状细胞病患者的平均死亡年龄约为40岁。
《柳叶刀-血液病学》（TheLancetHaematology）于2023年6月发表的一项研究介绍，镰状细胞病是一个多世纪以前科学文献中记录的首种单基因疾病，截至目前，它仍然是一种发病率和死亡率很高的疾病，特别是在撒哈拉以南非洲和全球历史上疟疾流行地区的其他中低收入国家。
血红蛋白由α链和β链两部分组成，β地中海贫血中是由于基因突变阻止身体产生足够的β链而产生。缺乏红细胞（贫血）是该病症的主要表现，因此许多人必须定期输血以保障机体需求。β地中海贫血患者对输血的依赖程度各不相同，大多数输血依赖性地中海贫血患者每隔几周就需要输血一次。在英国，β地中海贫血患者的平均死亡年龄约为55岁。
过去30年，骨髓移植的出现使一些镰状细胞病和β地中海贫血患者可以被治愈，但仅有不到20%的患者能找到匹配的供体。
据MHRA公告，Casgevy获批上市是基于两项临床试验的积极结果。在针对镰状细胞病的试验中，45名参与者接受了Casgevy治疗，其中29人参与试验的时间足够长，有资格进行主要疗效中期分析。在这29名参与者中，28人在治疗后12个月内没有出现严重疼痛。
在针对输血依赖性β地中海贫血的试验中，54名参与者接受了Casgevy治疗，其中42人参与的时间足够长，有资格进行主要疗效中期分析。在这42名参与者中，39人在治疗后至少一年内不需要输血，其余3人的输血需求减少了70%以上。
Casgevy治疗的副作用与自体干细胞移植相似，包括但不限于恶心、疲劳、发烧和感染风险增加。试验期间未发现重大安全问题。MHRA称，这两项试验仍在进行中，进一步结果将适时公布。
“这一临床结果不仅体现了基因编辑技术的潜力，也让人们对未来基因编辑药物在更多适应症上的应用增加了信心。”吴宇轩说。
患者希望看到更加长远的疗效和安全性数据
在Casgevy的临床治疗中，医生从患者的骨髓中取出造血干细胞，送到实验室，使用CRISPR/Cas9对其进行编辑，使其产生高水平的胎儿血红蛋白——一种健康的、携带氧气的血红蛋白，再回输到患者体内，以治愈疾病。
虽然是一次性输注，但是治疗的过程并不简捷，整个过程需要数月、甚至一年。在基因编辑的细胞被输回体内之前，患者必须接受化疗药物白消安（Busulfan）的治疗，以清除现有的骨髓，为经编辑的新细胞让路。与大多数化疗一样，白消安具有严重的副作用，患者必须在无菌条件下住院。在Casgevy输注完毕后，患者也必须留在医院，直到免疫系统恢复、严重感染的风险降低。
大剂量化疗会损害生殖细胞，引发患者社群担忧。“就Casgevy这一治疗方案来说，我认为可以在化疗前冷冻患者的卵子或精子，为后续使用辅助生殖技术完成生育提供可能。长远来讲，我认为开发无毒副反应的骨髓清除策略或者直接用体内基因编辑药物编辑造血干细胞，或许才是最优解决方案。”吴宇轩说。
据STAT11月19道，杜德纳表示：“我认为很明显，如果可能的话，我们必须摆脱对这种适应的需求。”另一位基因编辑先驱、美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所（BroadInstitute）的张锋也表示：“我们需要弄清楚如何简化流程。”
围绕基因编辑的诸多讨论中，“脱靶”风险一直是人们最大的担忧：CRISPR/Cas9有时会在基因组中与目标序列相似的区域切割DNA，细胞对“脱靶”DNA的修复可能引入其他突变，关键基因突变可能导致癌症或其他疾病。
据悉，目前已经有一些工具可以帮助科学家在基因编辑过的细胞中搜索基因组中双链断裂的位置，结合测序技术的进步，这些方法在检测“脱靶”方面已经非常出色。但更难的是知道“脱靶”可能产生的生物学后果。
2023年10月31日，FDA召开细胞、组织和基因治疗咨询委员会会议讨论，就exa-cel（Casgevy获批前名称）和CRISPR基因编辑展开讨论，最终对“脱靶”风险持谨慎乐观态度。
会上，美国波士顿儿童医院基因治疗专家DanielBauer在其报告中引用了BRL-101的数据，长达三年的临床监测表明，针对和exa-cel治疗中同样的靶点来编辑患者造血干细胞，在保证有效治疗的同时，并不会造成单克隆扩增效应，在很大程度上证明了基因编辑疗法的安全性。这一结果于2022年8月发表于《自然-医学》（NatureMedicine）。
吴宇轩认为，“脱靶”本身只是一个分子生物学事件，并不是一个“不良反应”判断标准。在基因编辑药物设计和优化非常充分的前提下，CRISPR基因编辑即使造成“脱靶”，也是造成个别碱基的丢失，由于人类基因组98%的区域是非编码区，因此低概率“脱靶”导致的细胞或者个体层面的安全风险是很低的。
“最近几年美国Casgevy的临床试验，以及我们在中国开展的BRL-101的临床试验，所积累的数十个患者的长期数据，包括未来更长时间的观察，也将为基因编辑药物的长期安全性提供更多佐证。”吴宇轩说。
患者倡导组织“镰状细胞生殖健康教育指导”（theSickleCellReproductiveHealthEducationDirective）的首席执行官TeonnaWoolford表示，患者群体希望看到更加长远的疗效和安全性数据，理想的时间不仅仅是10年或15年，而是跟随患者的余生。
可及性问题与更大的潜力
Woolford还指出：“批准并不意味着获得。”
“Casgevy的患者可及性是该疗法获批之后面临的又一个严峻挑战，这主要受到其高昂的成本和复杂的治疗程序和患者不均匀的全球分布等多方面的影响。”吴宇轩说。
目前，Vertex尚未透露Casgevy的价格。但参考既往上市的细胞核基因疗法，其定价大概率十分昂贵，或成为阻碍患者获取的障碍。《自然》报道称，估计每位患者的费用为200万美元。有独立药品定价监督组织表示，由于镰状细胞病患者一生的护理费用很高，Casgevy可能在昂贵的预期价格下具有成本效益。
“在发达国家，很多患者有可能通过商业保险系统和国家医疗补助来缓解这一负担，但在中低收入国家，高昂售价确实会使治疗对大多数患者来说难以触及。对于我国来说，开发售价更低的同类药物，同时医药企业与商业保险或者国家医保探索一条适合我国国情的支付系统，或许才是一个真正能造福广大患者的路径。”吴宇轩表示。
此外他指出，目前Casgevy的技术路径仍然是体外基因编辑，将来随着体内基因编辑技术的不断发展，有可能可以做到把基因编辑药物直接输注到患者体内编辑致病基因，从而直接治疗相应疾病，这一技术迭代不但能扩展适应症，同时也能大大降低药物生产成本。
CRISPR的潜力可以更大。当地时间2023年11月12日，美国生物技术公司VerveTherapeutics在美国费城举行的美国心脏病协会会议上报告其体内碱基编辑疗法Verve-101的Ib期试验中期结果：这种一次性注射药物可以使患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%。但在试验期间，发生了两起严重的心脏病事件，其中一起被认为与治疗相关。
（华东师范大学廖娇阳副研究员对本文亦有贡献）
参考资料：
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