急慢性肾脏疾病导致的肾功能衰竭严重威胁人类健康，困扰着全国近1.5亿肾病患者。传统的药物治疗和透析治疗难以逆转肾脏结构的损伤和肾功能的持续下降。在此情况下，除了异体肾移植手术外，基于成体组织干细胞（前体细胞）移植的再生医学新技术有望为临床上治疗这类疾病带来新的思路。
尿液单细胞图谱及尿液中肾前体细胞的分离培养
随后，研究团队利用开发的成体上皮干细胞培养体系，成功地从健康人和慢性肾病患者的尿液中分离并长期培养了上述SOX9+肾前体细胞。转录组分析测序证实分离到的SOX9+肾前体细胞能够高表达多种干细胞特征基因，而不表达成熟的肾小管和肾小球上皮特征基因。这群细胞具有自我更新能力，最长可在体外培养6个月、传代25次以上的条件下，保持其基因组的稳定性。
值得一提的是，研究团队把从健康人或慢性肾病患者尿液中分离的细胞进行GFP绿色荧光蛋白标记后，移植到损伤小鼠的单侧肾脏中。14天后，在小鼠肾内观察到大面积外源性人源细胞整合，成功构建出了“人-鼠嵌合肾”。这些GFP+细胞在损伤的区域形成了类肾小管的管状腔体结构，且表达不同分段的肾小管特征基因，如PAX8、ATP1A1、SLC22A6和UMOD等。对于接受了细胞移植的肾损伤小鼠，研究人员把带有红色荧光标记的小分子葡聚糖经静脉注射到其血液循环中，发现这种葡聚糖在GFP+人源肾小管结构中聚集，说明由移植的人源肾前体细胞分化形成的近端小管有功能性地与小鼠自身的肾小球过滤系统相连。
GFP+人源肾前体细胞肾内移植构建“人-鼠嵌合肾”，修复肾损伤
左为团队的特色在于其在干细胞领域具有从基础研究到临床试验的全链条转化研究能力。该团队长期致力于肺干细胞相关的基础研究工作(Zuo,Nature,2015;Ma,ProteinCell,2018;Zhou,EMBOMolMed,2020;Zhao,AJRCCM,2020)，接连获得一系列重大突破。而基于此开展的临床转化项目从2017年迄今为止已被国家卫健委备案批准用于治疗间质性肺病、慢性阻塞性肺病和支气管扩张症的临床研究，2020年7月被国家药监局正式批准作为全球首创一类新药用于治疗特发性肺纤维化的临床试验（批件号CXSL1900019）。下一步，左为团队计划与专业临床团队合作，利用人自体肾前体细胞移植方法，结合细胞肾内注射的技术，对慢性肾脏病肾小管损伤的患者开展细胞治疗的探索性临床研究。
该研究主要受两项国家重点研发计划“干细胞及转化研究”专项(“人类上皮组织再生机制研究”左为；“干细胞治疗重症急性肾损伤的临床研究”蔡广研)及吉美瑞生公司资助。同济大学医学院王宇嘉博士、硕士生赵宇和博士生赵子贤为该论文的共同第一作者。南方医科大学聂静教授、上海瑞金医院冯晓蓓医师为论文作出了重要贡献。
